創(chuàng)新藥從遞交臨床申報材料到拿到許可批件，需要18個月之久
創(chuàng)新藥臨床審批為何這么慢？(特別報道)
本報記者 趙永新 吳月輝
新中國成立以來，我國患者服用的化學藥幾乎清一色是仿制藥。自主研發(fā)臨床急需、療效明顯的創(chuàng)新藥(根據(jù)全新的分子結(jié)構(gòu)研制的藥品，又稱原研藥)，不僅是幾代科學家的夙愿，也是加快醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級、建設醫(yī)藥強國的必由之路。
可喜的是，經(jīng)過10多年的積累，我國的創(chuàng)新藥研發(fā)已迎來開花結(jié)果期，越來越多的創(chuàng)新藥陸續(xù)進入臨床階段。然而，曠日持久的臨床審批，卻讓創(chuàng)新藥“花難開、果難結(jié)”，研發(fā)企業(yè)愁眉不展。
現(xiàn)在國家鼓勵創(chuàng)新，這種鼓勵應該落實在體制機制上。創(chuàng)新藥臨床審批慢到什么程度？由此產(chǎn)生哪些后果？阻礙創(chuàng)新的體制機制弊端該如何破解？
請看本報記者的調(diào)查。
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審批時間何其長
“為了這個‘準生證’，企業(yè)整整等了22個月！”8月6日，拿到創(chuàng)新藥臨床批件的山東某藥業(yè)公司董事長宋志強(化名)哭笑不得。
臨床試驗研究(以下簡稱臨床)是創(chuàng)新藥研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)。企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥，經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床驗證其安全性和療效之后，才能申請上市。而開展臨床之前，須先通過國家食藥總局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)和藥品化妝品注冊管理司(以下簡稱注冊司)的技術審評和行政審批。
“回國前就聽說我國的臨床審批比國外慢，但沒想到居然慢到這個程度！”宋志強一臉無奈。
據(jù)介紹，在報藥審中心之前，須先報省局進行預審，內(nèi)容包括形式審查、原始資料真實性核查及初步技術審評等。2013年10月，宋志強所在公司把精心準備的申報材料送到省局。申報材料共31項，包括申請表、臨床試驗計劃及研究方案和詳盡的藥學資料、毒理資料等等，裝了滿滿六大紙箱。
“省局除了看書面資料，還要進行實地核查，這一來花的時間就多了�！彼沃緩娬f，創(chuàng)新藥的早期研發(fā)是在公司做的，藥學實驗、動物實驗等則外包給上海和北京的專業(yè)公司。“省局說他們?nèi)耸稚�、忙不過來，只能發(fā)函給上海局、北京局，委托他們進行現(xiàn)場核查。這樣來來回回光在省局就花了半年時間，直到2014年4月，材料才報到藥審中心�！�
“到了藥審中心并不能馬上審，你還要排隊——這一排就是1年�！彼沃緩娬f，“其實真正審評的時間并不長，一般兩個月就能完成。”
審評完了還不能上臨床。據(jù)他介紹，今年6月審評完后，藥審中心把審評報告轉(zhuǎn)到注冊司做行政審查。注冊司審查同意、打印批件并蓋上章之后，把批件轉(zhuǎn)到省局；省局再走內(nèi)部程序，之后轉(zhuǎn)給企業(yè)。這一來一去，又是兩個月。
宋志強所在公司的遭際并非個案。受訪的研發(fā)企業(yè)負責人普遍反映：我國創(chuàng)新藥臨床審批的時間太長了！從開始申報到最后拿到批件，一般都得18個月左右。
曾在美國食品和藥物管理局(FDA)工作近13年的賽諾菲亞太區(qū)高級副總裁李寧介紹說，從遞交材料到得到反饋，澳大利亞是5天，美國、韓國是1個月，新加坡是1—2個月，巴西是2個月，歐盟是3個月，印度、俄羅斯是3—4個月，墨西哥是4—9個月。“我國創(chuàng)新藥審批所花的時間，在全世界可能都是最長的。”李寧說。
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臨床審批成瓶頸
受訪者表示，臨床審批曠日持久，已成為我國創(chuàng)新藥研發(fā)的最大瓶頸，產(chǎn)生了多方面的不利影響。
受害最大的是病人
“創(chuàng)新藥研發(fā)是和死神賽跑，臨床審批慢，受害最大的是病人�！苯K亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊說，研發(fā)創(chuàng)新藥的根本目的，是救治那些無藥可治的危重病人，比如癌癥患者。我國已是全球第一癌癥大國，目前每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬人，每年因癌癥死亡病例達270萬人。
“你想想，光臨床審批就要花18個月左右，多少患者會因此失去治療的機會？這又會影響多少家庭？”楊大俊說，“許多得癌癥的親朋好友問我：你們的藥什么時候能出來？我真的是無言以對！”
“許多創(chuàng)新藥是救命藥，有藥就有命，沒藥就沒命�！敝袊拱﹨f(xié)會生物治療委員會常委童春容說，比如癌癥患者，由于國內(nèi)療效好的創(chuàng)新藥非常缺乏，國外的創(chuàng)新藥進口又很慢，病人真的是可憐！家庭條件差的，只能忍受病痛的折磨；條件好一點的就從香港、臺灣買進口藥，如果正常渠道是1個月1萬美元，黑市就得5萬美元！條件再好一點的，就出國治療，花的錢就更多了。
“我們另外一個抗癌新藥已在澳大利亞開展Ⅱ期臨床了，國內(nèi)這個卻還沒拿到臨床批件�！彼沃緩娬f，“我們之所以回國搞新藥研發(fā)，首先是想著為自己的同胞解除痛苦，現(xiàn)在卻成了這種局面，心里真是很難受�！�
延緩創(chuàng)新藥上市，導致在國際競爭中敗北
“審批慢就意味著上市慢，創(chuàng)新藥很可能因此喪失機會�！睏畲罂≌f，在新藥研發(fā)上，國內(nèi)企業(yè)和國外企業(yè)是在同一條跑道上賽跑，往往競爭激烈。
“針對同一種疾病研發(fā)新藥的企業(yè)有好多家，誰第一個上臨床誰就占有了優(yōu)勢。如果你上臨床比人家晚，得出的數(shù)據(jù)又和先上臨床的差不多，那你只能放棄，之前的一切努力都付諸東流�！睏畲罂≌f，“即便是你的數(shù)據(jù)比人家的好，也會因為上市晚而打不開銷路�！�
加劇研發(fā)企業(yè)困難，甚至使其面臨生死存亡的危險
“臨床審批的快慢，對研發(fā)企業(yè)真的是生死攸關�！闭憬愡_藥業(yè)董事長丁列明告訴記者，新藥研發(fā)屬于高科技、高投入行業(yè)，企業(yè)員工大部分是從海內(nèi)外招聘的高級研發(fā)人員，一個100人的企業(yè)每月光工資支出就得幾百萬元，可以說每天都在燒錢。新創(chuàng)辦的研發(fā)企業(yè)又往往沒有其他業(yè)務，在新藥上市之前都是“只出不進”，每天都在燒錢，真的是“一寸光陰一寸金”。
“臨床審批曠日持久，讓研發(fā)企業(yè)難上加難�！倍×忻髡f，“國內(nèi)從事新藥研發(fā)的企業(yè)大都是海歸人員或研究機構(gòu)創(chuàng)辦的，自有資金少，必須靠社會投資才能維持。如果等了兩三年還沒上臨床，投資人的信心會嚴重受挫，他們一旦撤資，企業(yè)就面臨生死存亡的危險�！�
縮短了專利保護期，不利于后續(xù)研發(fā)
“臨床審批太慢，無形中把專利保護期縮短了，對企業(yè)的持續(xù)研發(fā)非常不利�！崩顚幗榻B說，為鼓勵企業(yè)持續(xù)研發(fā)新藥，國際上通常采用20年專利保護的辦法，讓企業(yè)在保護期內(nèi)賣高價格、賺取高額利潤。一旦過了20年保護期，仿制藥很快就會出來，首仿的藥價只有創(chuàng)新藥的1/3，二仿、三仿的就只有1/4、1/5，創(chuàng)新藥的市場份額也會隨之大幅縮水——這就是所謂的“專利斷崖”。
“一般情況下，一個化學創(chuàng)新藥從申報專利到完成臨床前研究，要花六七年。由于美國的審批效率很高，創(chuàng)新藥上市后留給企業(yè)的專利保護期一般在10年以上，這樣他們就有能力在研發(fā)上持續(xù)投入。而在我國，光申請臨床就要花18個月左右，創(chuàng)新藥的利潤會因此減少很多，企業(yè)持續(xù)研發(fā)的能力和動力都會大受影響。”
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標本兼治解難題
對臨床審批慢這一問題，不光企業(yè)急，食藥總局和藥審中心也很著急。近年來，他們采取了包括增加人手、改逐期審批為一次審批等多項措施，取得了一定成效。7月31日，食藥總局還發(fā)布了《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》，問計于民。
受訪者指出，創(chuàng)新藥臨床審批慢是“冰凍三尺，非一日之寒”，“小打小鬧”很難從根本上解決問題，必須通盤考慮，從體制、思想、思維和機制上正本清源、改革創(chuàng)新。
機構(gòu)上搞活，讓藥審中心社會化
“審評力量沒能與審評任務同步增加，是審批慢的直接原因。”中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會副會長郭云沛介紹說，近些年我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，但審評力量卻沒有同步增長。今年發(fā)布的《2014年度藥品審評報告》顯示，截至2014年底，藥審中心在編人員為115人，專門做技術審評的審評員只有89人�！岸嗄陙磉@個數(shù)字就沒怎么變過�！�
據(jù)李寧介紹，美國的審評員有4000多人，日本有500多人，我國臺灣地區(qū)也有200多人。
專家們指出，我國的審評員不僅數(shù)量不足，而且整體素質(zhì)不高，在很大程度上影響了審評效率。“創(chuàng)新藥采用的都是國際前沿技術，而且風險較大，對審評員的要求更高�！崩顚幷f，“藝高才膽大，如果審評水平不夠，審創(chuàng)新藥時就會信心不足、縮手縮腳�！�
中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖指出，創(chuàng)新藥是研發(fā)在前、審評在后，審評員與研發(fā)者的水平不能差距太大。
受訪者指出，收入過低是審評員整體素質(zhì)不高的重要原因。
據(jù)郭云沛介紹，審評員經(jīng)常加班加點，精神壓力也很大，但人均年收入不到10萬元�！皩徳u員在國內(nèi)外都是稀缺資源，跳到藥企后的年收入少則幾十萬元、多則上百萬元�！�
收入不合理帶來兩大后果：一是留不住人。近年來，審評員跳槽的事屢有發(fā)生。二是招不到高人。前不久藥審中心招了70個人，據(jù)一位了解內(nèi)情的專家介紹，這些人水平參差不齊，許多人還有“鍍金”的想法。
“要想實現(xiàn)臨床審評的高質(zhì)量、高效率，必須建立一支數(shù)量充足、水平一流的審評隊伍�！蔽靼矖钌扑幵呒壙偙O(jiān)李衛(wèi)平說。
然而，受事業(yè)單位的體制限制，藥審中心很難做到這一點：既不可能增加太多人手，也很難大幅提高待遇。這一矛盾如何破解？
專家們建議，采用政府買服務的辦法，把藥審中心變成社會化的第三方審評機構(gòu)。
宋瑞霖認為，從職能上說，藥審中心本來就只負責技術審評，沒有任何行政職能，完全可以社會化。
從操作性上看，有成功的先例可循。據(jù)李衛(wèi)平、李寧介紹，十幾年前臺灣“衛(wèi)生署”也面臨同樣的問題，他們的解決辦法是：把藥審中心從“衛(wèi)生署”剝離出來成立非財團法人機構(gòu)，每年撥給他們充足的經(jīng)費，讓他們自行招聘人才、自主制定薪酬。改制之后，審評效率明顯提升，申請積壓的問題很快得到解決。
精神上解壓，讓審評員輕松上陣
與提高審評員物質(zhì)待遇同樣重要的，是摘掉戴在他們頭上的精神“緊箍”——終身負責制和第一責任人。受訪者指出，這兩個戴錯了的“緊箍”，嚴重束縛了審評員的手腳。
“‘終身負責制’聽上去很合理，實則違背了藥品的特點和人們的認識規(guī)律�！彼稳鹆卣f，受技術手段和認識水平的局限，創(chuàng)新藥即使有副作用，也往往要在臨床應用很多年之后顯現(xiàn)�！耙颜J識局限和玩忽職守區(qū)分開來�！彼稳鹆卣f，如果因為玩忽職守出現(xiàn)了問題，就要依法追責；如果是認真遵守程序、嚴格依據(jù)數(shù)據(jù)做出的結(jié)論，就應該寬容�！胺駝t的話就會人人自保，多一事不如少一事�！�
“只要做出決定就要承擔責任，但國際上追究的是程序的對錯，而不是結(jié)果的對錯�！崩钚l(wèi)平說，“如果你是嚴格‘照章辦事’，即使做出了日后被證明是錯誤的決定，也不會被追責�！�
束縛審評員手腳的，還有被倒置的“第一責任”。
“企業(yè)是藥物的研發(fā)者、生產(chǎn)者，無論是臨床試驗還是臨床應用，出了問題應當負首要責任。”深圳微芯生物董事長魯先平說，“現(xiàn)在的實際情況卻是，一旦藥品出了問題公眾首先想到的是問責藥監(jiān)部門，企業(yè)得不到應有的懲罰。這種錯誤的責任倒置，只會讓藥監(jiān)部門采取更加審慎的態(tài)度、更為保守的策略�！�
“在美國和歐盟，企業(yè)都是毋庸置疑的第一責任人。”李寧介紹說，一旦藥品出了問題，負首要責任的肯定是企業(yè)，并會受到嚴厲的制裁，有的甚至傾家蕩產(chǎn)。
專家們呼吁，應當在法律規(guī)定和社會輿論上正本清源，盡快把戴錯了的“緊箍”摘下來，讓審評員在盡到應盡責任的同時放下包袱、輕裝上陣。
機制上創(chuàng)新，制定科學的審批流程
“解放了人之后，還應在事上下功夫�！鄙蜿査幙拼髮W亦弘商學院院長張象麟指出，“如果我們還套用仿制藥的思路去審評創(chuàng)新藥，只會事倍功半、費力不討好�！�
十多年前曾在國務院法制辦負責《藥品管理法》起草審查工作的宋瑞霖坦陳，由于當時我國創(chuàng)新藥少之又少，《藥品管理法》的整個立法思路都是針對仿制藥設計的。“目前的形勢已經(jīng)和當年有天壤之別，創(chuàng)新藥和仿制藥完全不同，臨床審批急需沖破仿制藥的思維牢籠�！�
據(jù)介紹，目前我國只有“仿制藥臨床申報指南”，而仿制藥的臨床申請又和上市申請一樣嚴格，對創(chuàng)新藥極不合理。
“既然創(chuàng)新藥和仿制藥差別如此之大，就應該在審評要求、流程和程序上重新梳理，借鑒國外的有益做法，制定科學合理的審評策略�！睆埾篦胝f。
——寬進嚴出，優(yōu)化創(chuàng)新藥的臨床管理。
“考慮到創(chuàng)新藥的特點，美國、歐盟等在臨床上普遍實行寬進嚴出�！崩顚幗榻B說，在臨床審評中他們最關注的是安全性，對療效等不做過多要求�！耙驗槿撕蛣游锏纳聿顒e很大，動物試驗效果好不等于人體試驗也好，反過來也是一樣。因此，只要企業(yè)提交的材料能說明安全性，就準許上臨床�！崩顚幷f，國外更重視的是過程監(jiān)管，如果臨床出現(xiàn)安全問題或效果不理想，會馬上叫停�！斑@樣既節(jié)約了企業(yè)的前期研發(fā)成本，也避免把有潛力的‘好苗子’擋在臨床之外�！�
“我國則是嚴進寬出，而且嚴得沒有道理。”宋志強說，在藥理學、毒理學材料上，美國等發(fā)達國家只要求一個簡單的概要，只要你能說清楚藥物的安全性就行；我國則要求遞交完整的藥學、毒理學報告�！岸噙_幾百頁、上千頁的藥學、毒理學報告，整理起來費時耗力，往往要兩三個月才能完成。”
更讓研發(fā)企業(yè)難以理解的是，我國申報臨床時要求提交三批候選藥樣品的穩(wěn)定性資料，而且每一批的時間長達6個月，全部做完至少需要七八個月時間�！皹悠分皇枪┡R床用的，I期臨床一般就是1—2個月，讓我們做三批樣品、穩(wěn)定性要求6個月，有什么意義呢？”宋志強說。
專家們指出，現(xiàn)有的申請要求不僅違背了創(chuàng)新藥的研發(fā)特點，而且延緩了企業(yè)申報臨床的時間。他們建議，參照國外經(jīng)驗，變嚴進寬出為寬進嚴出，允許企業(yè)根據(jù)研發(fā)的進展和臨床的實際需要“滾動提交”材料；同時，加強臨床的后期監(jiān)管。
——掐頭去尾，取消既無必要又耗時間的程序。
“省局的真實性核查，主要是為了防止企業(yè)在申報材料中作假，但創(chuàng)新藥不像仿制藥，作假的可能性微乎其微�！彼沃緩娬f，仿制藥在安全性和療效上都有清楚的參照數(shù)據(jù)，企業(yè)作假比較容易；創(chuàng)新藥的安全性和療效都需要在研發(fā)中摸索，企業(yè)根本不知道在哪里作假、怎么作假。“另一方面，創(chuàng)新藥的前期研發(fā)動輒幾千萬元，如果企業(yè)作假，就不可能通過三期臨床，幾千萬元的投入就全白費了——哪家研發(fā)企業(yè)會自己找死？”
他建議，藥審中心可以實行“有因核查”，即保持核查的權利，當對申報材料的真實性有疑問時，再請省局進行實地核查。
李衛(wèi)平、宋瑞霖、李寧三位專家認為，在臨床審評程序上還應該“去尾”——取消行政審批。他們指出，臨床試驗完全屬于科研活動，并不涉及生產(chǎn)經(jīng)營，沒必要搞行政許可。
“行政審批不僅增加了企業(yè)等待的時間，還在很大程度上淡化了他們的責任意識�！彼稳鹆卣f，從法理上講，你既然審批了，就要與企業(yè)共同擔責，企業(yè)會認為“我做臨床是經(jīng)過你審批同意的，出了問題你得兜著”�！斑@等于政府部門把刀架到自己脖子上了——你把刀架到企業(yè)脖子上，你看他還敢不認真嗎？”
——分類審評，設立專門的創(chuàng)新藥審評部。
據(jù)了解，對列入新藥創(chuàng)制重大科技專項的項目，食藥總局開辟了綠色通道，實行優(yōu)先審批。但據(jù)受訪者介紹，能進入該專項的少之又少，而未能進入的不見得水平差。
同時，在藥審中心每年接收的臨床申請中，絕大多數(shù)是仿制藥，其中相當一部分是臨床需求不大的低水平重復申請，嚴重浪費了審評資源。
“這種狀況相當于小轎車和拖拉機、牛車都擠在一條馬路上，慢的把快的都堵住了�！倍×忻鹘ㄗh，應該根據(jù)臨床需求和創(chuàng)新程度區(qū)別輕重緩急，實行分類審批，優(yōu)先保重點、保急需。
“相比之下，創(chuàng)新藥對滿足患者需求、促進醫(yī)藥工業(yè)升級的價值更大。此外，創(chuàng)新藥審評的重點也和仿制藥不同，對審評員的水平要求也更高�！彼稳鹆靥嶙h，挑選有經(jīng)驗的高水平審評員，成立專門的創(chuàng)新藥審評部，盡快制定科學合理的“創(chuàng)新藥臨床申報指南”，讓創(chuàng)新藥審評真正快起來。
受訪者們指出，當前我國新藥研發(fā)的好勢頭可謂百年不遇、前所未有。2008年新藥創(chuàng)制科技專項啟動至今，中央財政已累計投入200多億元，帶動地方政府和社會投入數(shù)千億元；眾多海外科學家歸國創(chuàng)業(yè)，為新藥研發(fā)注入了強勁活力；各類社會資本開始聚焦創(chuàng)新藥，愿意投錢的越來越多。正如楊大俊所說：現(xiàn)在創(chuàng)新藥研發(fā)是萬事俱備，人、財、物和技術都不缺，就差提高臨床審批效率這個東風了！
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