我國科學家揭示了人體磷酸鹽外排蛋白運行機制。近日，中國科學院物理研究所研究員姜道華團隊的研究成果論文在國際學術期刊《自然》雜志發(fā)表，研究團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術和磷酸根外排功能體系，對磷酸鹽外排蛋白XPR1結構和功能進行了分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉運和調控機制。
磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。漢代文學家王逸在《九思·哀歲》曾寫下“神光兮颎颎，鬼火兮熒熒”，其中的“鬼火”正是尸體降解過程中產生的磷化氫自燃導致的。1669年，德國化學家亨尼格·布蘭德在尋找“哲人石”的過程中，從50桶人類尿液中意外得到一種像白蠟的物質，可以發(fā)出藍綠色的火焰。
而現代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷參與酸堿平衡；蛋白質把磷酸化/去磷酸化作為信號調節(jié)細胞代謝。
更重要的是，人體有一套調節(jié)磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)，通過控制磷酸鹽的吸收和外排，來維持機體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。
這一次，姜道華團隊所揭示的，正是XPR1外排磷酸鹽的機制。
據姜道華介紹，成年人每日從食物中獲取約1000毫克磷酸鹽，其中約700毫克磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲存于人體骨骼和牙齒中，14%進入細胞內液，維持細胞內的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，約1%的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。
盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過多的磷酸鹽積累，仍會引發(fā)許多不良后果，包括腫瘤發(fā)生、抑郁和神經元疾病等。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要。
不過，蛋白XPR1是如何在細胞上力挽狂瀾，救磷失衡細胞于“水火之中”呢？長期以來都是未解之謎。
最初出現在科學家視野之中的XPR1，是反轉錄病毒的細胞表面受體。人們后來才陸續(xù)發(fā)現，這個小小的蛋白竟然身兼數職。
姜道華告訴記者，XPR1除了包含一個跨膜結構域外，還擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中的“百搭”蛋白SPX結構域。這個“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，能及時感受細胞內因磷酸鹽過量而發(fā)出“SOS”。
從外排磷酸鹽，到感知“求救”信號，最后救細胞于“磷”難之時，XPR1究竟做了什么？為了探明這一真相，研究團隊解析了XPR1處于關閉、開放和結合肌醇-6磷酸的3種不同構象的高分辨率結構。
根據結構和功能結果，研究者發(fā)現XPR1中有3個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結合磷酸根；當這些磷酸根結合到XPR1后，會誘導XPR1發(fā)生構象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞。
XPR1蛋白非�！奥斆鳌�，為了避免過多磷酸根離子的外排導致營養(yǎng)流失，會利用自己末端一段柔性絡環(huán)控制通道開口的大小。而SPX結構域可以通過感受細胞內磷酸肌醇的濃度來調控XPR1外排磷酸根離子的通量。
該研究發(fā)現了XPR1的結構類似于轉運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數轉運蛋白采用的交替開放的轉運機制。
“這些發(fā)現對人體磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的研究至關重要�！苯廊A說，盡管已取得階段性進展，但一些關鍵問題仍需進一步研究探索，團隊未來將在該領域持續(xù)攻關。
中青報·中青網記者 張渺 來源：中國青年報