作為卒中二級預(yù)防雙抗治療方案，我國研究團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”被美國、歐洲、加拿大等多個國家和地區(qū)的腦血管病權(quán)威指南作為最高級別證據(jù)推薦。
◎本報記者 代小佩
今年是《柳葉刀—神經(jīng)病學(xué)》創(chuàng)刊20周年。日前，該刊回顧了近20年改變卒中臨床實踐的15項重大進展，其中包括由我國國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心教授王擁軍團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”(以下簡稱CHANCE研究)，該研究也成為亞洲唯一一項入選的研究。
2001年，天壇國際腦血管病會議(以下簡稱天壇會)誕生。這推動了我國腦血管病研究與國際接軌。
2002年卒中單元被引進我國，這讓我國腦血管病的臨床實踐方式與國際的距離大大縮短。此后20年，從世界卒中組織參與主辦天壇會，再到中國卒中學(xué)會成立，我國腦血管病研究從弱到強、從小到大，其中的“高光時刻”正是CHANCE研究。
CHANCE研究開啟短程雙抗新路徑
長期以來，業(yè)內(nèi)普遍認為，對缺血性腦血管病患者的藥物治療以抗栓(抗凝或抗血小板)為主。
單一的抗血小板(即阿司匹林單藥治療)雖能降低缺血性腦血管病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，但三個月復(fù)發(fā)率仍然超過10%，給患者本人、患者家庭和社會造成沉重負擔(dān)。
因此，有人提出，采用阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯(lián)合抗血小板藥物治療(雙抗治療)來降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。理論上，雙抗治療可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強抗血小板療效，防止卒中復(fù)發(fā)。但3個相關(guān)的國際大型臨床試驗均告失敗。
對此，王擁軍提出了3個關(guān)鍵問題：使用雙抗治療時哪些患者可能受益？用藥時間應(yīng)該是多長？用藥劑量應(yīng)該是多少？
為了回答這3個問題，在國家重大新藥創(chuàng)制科技專項支持下王擁軍帶領(lǐng)團隊啟動CHANCE研究。
“關(guān)于適宜人群，我們通過既往大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者更適合雙抗治療；關(guān)于用藥劑量，我們通過血小板活性相關(guān)基礎(chǔ)研究找到了最佳負荷劑量�！盋HANCE研究參與者之一、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任醫(yī)師荊京告訴科技日報記者。
關(guān)于用藥時長的問題最難回答。歐美權(quán)威指南此前認為，使用90天雙抗治療患者獲益最大�！暗覀兘�(jīng)過反復(fù)研究特別是大數(shù)據(jù)分析，最終花了幾年時間明確，21天的雙抗治療能讓患者獲益最大�！蓖鯎碥娬f，21天方案是決勝的關(guān)鍵。
王擁軍團隊創(chuàng)造性地提出，在卒中患者發(fā)病后24小時內(nèi)，啟動中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯(lián)合抗血小板藥物治療，短程應(yīng)用21天，能使高危患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險下降32%，且未增加出血風(fēng)險�！斑@完全是我國研究者原創(chuàng)的成果�！鼻G京說。
2013年2月，CHANCE研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。作為卒中二級預(yù)防雙抗治療方案，這項研究被美國、歐洲、加拿大等多個國家和地區(qū)的腦血管病權(quán)威指南作為最高級別證據(jù)推薦。21天定律(21-day rule)成為國際缺血性腦血管病雙抗治療的金標準。歐洲藥品管理局也首次依據(jù)我國學(xué)者發(fā)起的試驗改寫氯吡格雷的說明書。
“這是我國在腦血管病領(lǐng)域樹立的首個國際標準，是我國在卒中二級預(yù)防領(lǐng)域‘從0到1’的重大突破。”王擁軍說，CHANCE研究突破了我國重大新藥創(chuàng)制臨床評價的瓶頸，樹立了我國臨床研究的信心。
“按照相關(guān)數(shù)據(jù)推算，這一新的藥物使用方案已累計減少我國數(shù)十萬腦血管病復(fù)發(fā)病例，累計減少患者住院花費超百億元。該方案已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，預(yù)計每年可減少全球卒中復(fù)發(fā)人數(shù)30萬例�！蓖鯎碥娬f。
我國卒中臨床研究體系日臻完善
王擁軍告訴記者，CHANCE研究的最大意義是引領(lǐng)國內(nèi)臨床研究方法學(xué)變革，可為今后的研究工作提供很好的借鑒。
一是要做好頂層設(shè)計。“把臨床問題逐步變成研究問題，再變?yōu)檠芯考僬f、研究設(shè)計、標準操作程序，這對我國臨床醫(yī)生來說是巨大考驗�！蓖鯎碥姳硎荆珻HANCE研究在頂層設(shè)計方面取得突破，并積累了與國際頂級團隊對話的經(jīng)驗。
二是要不斷完善研究體系�！癈HANCE研究之前我國臨床研究是沒有項目管理制的，缺乏成熟的專業(yè)方法學(xué)團隊。而CHANCE研究留下了非常專業(yè)的一支隊伍，其設(shè)計、統(tǒng)計、數(shù)據(jù)、物流、項目、資金、檔案等每個環(huán)節(jié)都由最專業(yè)的人管理�！蓖鯎碥娬f，當時全國參加CHANCE研究的有114家醫(yī)院，此后更多的醫(yī)院加入到CHANCE的系列研究(CHANCE2研究、CHANCE3研究)中來。截至目前，全國腦血管病臨床研究協(xié)作網(wǎng)成員已超過2000家，我國腦血管病臨床研究合作體系不斷完善。
三是要有專業(yè)培訓(xùn)�！伴L期以來，我國的臨床試驗沒有學(xué)歷教育。CHANCE研究暴露了我國臨床研究的短板，因此我們在首都醫(yī)科大學(xué)建立了我國首個臨床試驗學(xué)系，培養(yǎng)臨床試驗方面的人才�！蓖鯎碥姳硎�。
近年來，我國卒中研究水平不斷提升，并開始影響世界。目前，我國卒中研究在國際上形成了兩個爆發(fā)點：一是抗栓治療，二是動脈內(nèi)介入治療。王擁軍認為，這得益于我國整體科技環(huán)境越來越好，科技創(chuàng)新備受重視，臨床研究投入不斷加大。
“現(xiàn)在，我國卒中的臨床研究體系逐漸完善。國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心已建成全球最大的由有研究能力的醫(yī)院組成的協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。協(xié)同網(wǎng)絡(luò)成員平時統(tǒng)一參加培訓(xùn)，有研究項目時共用一個標準、倫理體系和管理辦法，這提高了研究速度和質(zhì)量�！蓖鯎碥姳硎�，在強大體系的加持下，我國在國際多中心臨床試驗中總能有最優(yōu)異的成績。
尋找腦血管病新藥未來要靠大數(shù)據(jù)
王擁軍認為，當下，我國腦血管病研究在基礎(chǔ)研究方面仍較為薄弱。“為在腦血管病基礎(chǔ)研究方面實現(xiàn)超越，我國需要另辟蹊徑�！彼f。
王擁軍介紹，過去找新藥都是靠知識驅(qū)動，即弄清楚某個分子的生理、病理作用后，再在動物身上做實驗，如果動物實驗證明有效再開始進入臨床試驗。
所謂另辟蹊徑，就是靠數(shù)據(jù)驅(qū)動來找新藥，也就是從臨床隊列的數(shù)據(jù)中找規(guī)律，一旦發(fā)現(xiàn)規(guī)律就回頭在細胞和動物身上確定其生理和病理效應(yīng)。在此模式下，新藥發(fā)現(xiàn)流程是先建大隊列，測出大隊列里的樣本(血液、尿液、糞便等)多組學(xué)數(shù)據(jù)，利用多組學(xué)生物信息分析，鎖定與臨床問題相關(guān)的目標分子。
“如果計算發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)上有關(guān)聯(lián)的分子，就把它列為潛在藥物靶點，再到實驗室進行驗證，尋找干預(yù)方式，接著依次進入動物實驗、臨床試驗。這就是從臨床大數(shù)據(jù)找新藥靶點的數(shù)據(jù)驅(qū)動模式。”王擁軍表示。
王擁軍表示，實現(xiàn)新藥轉(zhuǎn)化全鏈條有3個關(guān)鍵點：一是高質(zhì)量隊列；二是多組學(xué)為基礎(chǔ)的大數(shù)據(jù)平臺；三是有一個熟悉多組學(xué)生物信息分析的團隊。“我國在這個領(lǐng)域有先天優(yōu)勢，也建立了全球最大的腦血管病多組學(xué)平臺STROMICS，新藥靶點發(fā)現(xiàn)和研發(fā)速度大大加快。”王擁軍說。
此外，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心每年開展“physician scientist(醫(yī)生科學(xué)家)”計劃，培養(yǎng)醫(yī)生科學(xué)家，中國卒中學(xué)會也在推動“卒中研究未來領(lǐng)導(dǎo)”計劃。